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顶空气相色谱法测定药液中的粘合剂四氢呋喃(二)

发布时间:2021-10-13 16:21 作者:北纳生物编辑-陈丹

2 结果与讨论

2.1 药物选择

一次性使用输液器在临床使用时输注的药物种类繁多,不可能对所有种类药物输注过程中的粘合剂迁移量进行考察。因此选取了 4 种有一定代表性的临床常用药物,乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液为酸性药物,甘露醇注射液为中性药物,注射用奥美拉唑钠氯化钠注射液为碱性药物,脂肪乳注射液为脂溶性药物。

2.2 顶空条件的选择

中国药典(2020 年版)通则 0861 《残留溶剂测定法》中给出的顶空条件如下:以水为溶剂时顶空瓶平衡温度为 70~85 ℃,顶空瓶平衡时间为30~60 min。刘颖玲等的研究结果表明,平衡时间为 30 min 时,环己酮便可达到气液平衡;若温度过高,水蒸气会影响检测器和色谱柱,温度过低检测灵敏度则会降低,平衡温度为 80 ℃时,两者可兼顾。所用输注药物均为水溶液,所分析目标物质中环己酮沸点最高,因此综合考虑选择顶空平衡温度为80 ℃,平衡时间为 30 min。

2.3 程序升温条件的选择

分离是定量的基础,为使目标物丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮得到良好的分离,对程序升温条件进行了优化。首先,设置了简单的升温程序,即初温 40 ℃保持 5 min,然后以 20 ℃/min 的速率升至 240 ℃并保持 3 min,初步考察目标物的保留时间及分离情况。结果表明,丙烯酸甲酯的保留时间为 7.151 min,四氢呋喃的保留时间为 7.350 min,环己酮的保留时间为 11.659 min,丙烯酸甲酯和四氢呋喃未能完全分离。在此基础上优化升温程序,将丙烯酸甲酯和四氢呋喃保留时间附近的升温速率减慢,即将程序升温条件更改为初温 40 ℃保持 5 min,然后以10 ℃/min 的速率升至 100℃,再以 20 ℃/min 的速率升至 240 ℃并保持 2 min,在此条件下目标物可完全分离。

2.4 方法学考察

顶空进样法可避免复杂的样品前处理过程,具有操作简单、杂质干扰少等优点,但其也存在基质效应问题。已有文献报道,样品基质的不同可显著影响目标物的检出量与回收率,干扰测定的准确度。本研究共涉及 4 种样品基质,分别为乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、甘露醇注射液、注射用奥美拉唑钠氯化钠注射液和脂肪乳注射液。试验发现,注射用奥美拉唑钠氯化钠注射液对丙烯酸甲酯的测定有干扰,其回收率仅为 50%。脂肪乳注射液对丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮的测定均有干扰,其回收率分别为 55%、73% 及 57% 左右。

顶空气体中各组分的含量,既与其本身的挥发性有关,又与其在样品基质中的溶解度有关。3种待测粘结剂中环己酮沸点最高(155 ℃),丙烯酸甲酯次之(80 ℃),四氢呋喃最低(66 ℃)。水溶性方面,四氢呋喃可与水混溶,丙烯酸甲酯和环己酮均微溶于水。脂肪乳注射液为脂溶性药物,与氯化钠注射液相比,对上述 3 种粘结剂的溶解效果更好,尤其是对水溶性较差的丙烯酸甲酯和环己酮,故导致其回收率偏低,检出限偏高。因此,为消除基质效应,提高测定的准确度,对于测定时存在基质干扰的目标物,应均在相应的样品基质上建立标准曲线,并进行相应的方法学考察。

2.4.1 专属性考察

用氯化钠注射液配制一定质量浓度的混合标准溶液进样分析,色谱图如图 1 所示。由图 1 可知,目标物四氢呋喃、丙烯酸甲酯及环己酮色谱峰的分离度良好。对样品浸提液进样分析,可知在各目标物出峰位置无其它干扰峰存在,表明方法的专属性良好。

混合标准溶液色谱图|北纳生物

图 1 混合标准溶液色谱图

2.4.2 线性关系与检出限、定量限

分别精密量取 1.3.1 混合标准溶液 1、5、10、20、30、40、50 μL 至预先加有 5 mL 氯化钠注射液的 20 mL 顶空瓶中,密封,混匀,即得以氯化钠注射液为基质的系列混合标准溶液;分别精密量取 1.3.1 丙烯酸甲酯标准储备液 0.4、1、2、4、6、8 μL 至预先加有 5 mL 注射用奥美拉唑钠氯化钠注射液样品基质的 20 mL 顶空瓶中,密封,混匀,即得以注射用奥美拉唑钠氯化钠注射液为基质的丙烯酸甲酯系列标准溶液;分别精密量取 1.3.1 混合标准储备液 0.4、1、2、 4、6、8 μL 至预先加有 5 mL 脂肪乳注射液样品基质的 20 mL 顶空瓶中,密封,混匀,即得以脂肪乳注射液为基质的系列混合标准溶液。

将上述各系列标准溶液进样分析,以色谱峰面积(A)为纵坐标,质量浓度(C)为横坐标进行线性回归。配制一定浓度的标准溶液并进样分析,以信噪比(S/N)约为 3 时的浓度为检出限,以 S/N 约 为 10 且具有良好精密度和回收率时的浓度为定量限。计算得各目标物在不同样品基质中的线性范围、线性方程、相关系数、检出限、定量限,结果列于表1。 表 1 线性范围、线性方程、相关系数、检出限、定量限待测物

2.4.3 精密度试验

配制低、中、高三种浓度水平的标准溶液,在 1.2工作条件下分别连续测定 6 次,计算色谱峰面积相对标准偏差(RSD), 不同基质下各待测物的精密度试验结果列于表 2~ 表 3。由表 2~ 表 3 可知,该方法进样重复性为 0.36%~7.25%,符合相关标准要求。 

丙烯酸甲酯精密度试验结果|北纳生物

2.4.5 加标回收试验

精密量取样品基质各 5 mL 于 20 mL 顶空瓶中,分别加入不同体积混合标准储备液,密封,混匀,进样分析,每个浓度水平平行测定 3 次,结果列于表 5~ 表 7。由表 5~ 表 6 可知,加标回收率为 72.52%~119.67%,测定结果的相对标准偏差为0.10%~5.46%,符合相关标准。

四氢呋喃加标回收试验结果(n=6)|北纳生物

2.5 样品测定

精密量取样品浸提液 5 mL,置于 20 mL 顶空瓶中,密封,进样分析。结果显示,所有样品浸提液中均为未检出丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮,输液器在输注脂肪乳注射液时,丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮的检出限较高,分别为 17.28、15.35、26.72 μg/套。

3.结论

ICH Q3C给出的四氢呋喃每日允许暴露量(PDE)为 7.2 mg/d,美国环境保护署预计的环己酮安全剂量为 25 mg/d,通过大鼠静脉 NOAEL值计算得环己酮安全剂量为 50 mg/d。丙烯酸甲酯的允许限量未见有文献报道,我国职业卫生标准 GBZ 2.1–2019规定的丙烯酸甲酯的时间加权平均容许浓度(PC–TWA)为 20 mg/m3,是环己酮PC–TWA(50 mg/m3)的 0.4 倍。参考环己酮的安全剂量 25 mg/d,计算出丙烯酸甲酯静脉接触途径的安全剂量为10 mg/d。

本研究样品中丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮均未检出,且其安全限值分别为其检出限的 579、469、936 倍,粘合剂的迁移量均远低于其安全限值。采用顶空气相色谱法对一次性使用输液器药物输注过程中粘合剂丙烯酸甲酯、四氢呋喃及环己酮的迁移量进行了研究,该方法简单、快速、准确、专属性强,可同时测定一次性输液器中粘结剂丙烯酸甲酯、四氢呋喃和环己酮的迁移量,为一次性使用输液器的质量控制和安全性评价提供了参考。

相关链接:左氧氟沙星氯化钠甘露醇,注射液,奥美拉唑钠氯化钠丙烯酸甲酯,水蒸气,北纳生物

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