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氮杂糖修饰蒽醌衍生物合成及细胞毒性(三)

【来源/作者】北纳创联 【更新日期】2016-09-07

1. 结果与讨论

1.1 化合物 3、4 和 5 的合成

以甘露醇为原料, 经 1,3 和 4,6 羟基苯甲醛保护、2、5 位羟基三氟甲磺酰基化, 然后分别与 N-叔丁氧羰基-乙二胺N-叔丁氧羰基-丙二胺N-叔丁氧羰基-丁二胺反应, 生成相应的苯甲醛保护的 N-烷氨基氮杂糖,经酸性条件下脱保护得化合物 2a~2c. 对大黄酸与化合物2a的缩合反应条件进行了探讨, 部分数据列于表1中. 选用肽链合成常用的 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)为缩合剂, 在碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下, 经反应物比例、 温度等条件探讨, 选用表1中Entry 5对化合物3进行了合成,即在 DMF 溶剂中, 1:2a:HATU:DIPEA=1:1.2:2:1(物质的量比), 室温反应 2 h 后, 反应液经常规处理, 柱色谱分离, 得化合物 3, 产率 83%. 在相同条件下, 大黄酸分别与化合物 2b 和 2c 反应, 合成相应氮杂糖修饰的大黄酸酰胺衍生物 4 (产率 79%)和5 (产率85%)(Eq. 1).

1.2 化合物 7、8 和 9 的合成

采用微波促进 Cu 0 催化乌尔曼偶联(Ullmann coupling)反应, 对化合物 7 进行了合成(Eq. 2), 探讨了温度、反应时间、反应物比例等对产率的影响, 并与传统加热反应进行了对比. 部分数据列于表 2. 如表所示,温度低时, 反应时间较长; 温度高, 则由于副产物增多,而使产率下降. 氨基氮杂糖的比例低时, 产率亦有所下降. 与传统加热反应相比, 微波促进不仅使反应时间大大缩短(10 h 缩至15min), 同时使产率亦有所提高(70%升至76%). 选用表2中Entry 5, 对化合物7进行了合成.即在微波管中依次加入化合物 6、 pH=6~7 的磷酸缓冲溶液、2 equiv.氮杂糖 2a、催化量的铜粉, 微波辅助下80 ℃反应 15 min, 经后处理, 得化合物 7, 产率 75%.在相同条件下, 化合物6分别与化合物2b和2c反应, 合成相应氮杂糖修饰的蒽醌衍生物 8(产率 81%)和 9(产率89%)(Eq. 2).

1.3 化合物的细胞毒性

利用 MTT 法, 以顺铂盐酸阿霉素为阳性对照,对所合成目标化合物3~5 和 7~9 分别进行了体外抑制宫颈癌Hela、 肺癌A549、 乳腺癌MCF-7和胃癌MGC-803肿瘤细胞的活性测试. 从活性数据(表3)上看, 化合物没有明显的肿瘤细胞抑制活性. 对所测三个细胞株, 所有化合物对Hela 细胞显示出一定的选择性, 尤其是四个碳连接的氮杂糖修饰的大黄酸 5, 对Hela 的抑制活性明显优于对肺癌 A549、乳腺癌MCF-7MGC-803的抑制活性, 具有进一步的结构改造及细胞毒性研究的潜力. 化合物氮杂糖与蒽醌环之间连接臂的长短, 对肿瘤细胞的抑制活性有明显影响, 对该类抗肿瘤化合物的设计合成提供一定的依据.

2. 结 论

为开发高效、低毒蒽醌类抗肿瘤化合物, 以大黄酸和 1-氨基-4-溴蒽酮-2-磺酸为原料, 分别与 N-烷氨基氮杂糖通过缩合反应、微波促进 Cu 0 催化乌尔曼偶联(Ullmann coupling)反应, 设计并合成系列新型氮杂糖修饰的蒽醌衍生物. 利用 MTT 法, 以顺铂盐酸阿霉素为阳性对照, 对所合成的化合物进行了初步体外肿瘤细胞(HelaA549MCF-7MGC-803)的细胞毒性测试,化合物没有显示出明显的肿瘤细胞抑制活性. 初步分析显示, 对所测肿瘤细胞株, 所有化合物对 Hela 细胞显示出一定的选择性, 其中四个碳连接的氮杂糖修饰的大黄酸 5, 对 Hela的抑制活性明显优于对肺癌A549、乳腺癌MCF-7MGC-803的抑制活性. 化合物氮杂糖与蒽醌环之间连接臂的长短, 对其对肿瘤细胞的抑制活性有明显影响, 对该类化合物的进一步设计合成提供一定的依据.

来源:有机化学《氮杂糖修饰的蒽醌衍生物的合成及细胞毒性》

作者:张平竹,魏 笑,刘 欢,王齐伟,马 趁,戎瑞雪 ,李小六

(河北大学化学与环境科学学院 河北省化学生物学重点实验室 保定 071002)


【关键词】大黄酸 蒽醌衍生物 盐酸阿霉素 A549 MCF-7 Hela 上海细胞库 北京标准物质网 

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