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以共结晶结构为基础改变关键氨基酸残基

【来源/作者】北纳创联 【更新日期】2017-01-07

以共结晶结构为基础的α-芋螺毒素突变体的设计

α- 芋螺毒素结构比较特别,主要由2个二硫键固定。不改变二硫键只突变其它氨基酸残基(脯氨酸除外),一般不会改变其天然的二级结构(Fig.3)。因此,以α-芋螺毒素与 Ac- AChBP 共结晶结构为基础,把 α- 芋螺毒素对接到 nAChRs 中, 可以使人们了解它们相互作用的关键氨基酸残基,有助人们开发出具有更好疗效的芋螺毒素。例如,Kasheverov 等在 α- 芋螺毒素与 Ac-AChBP 的共结晶的基础上,改变关键氨基酸残基,设计多个α- 芋螺毒素 PnIA 突变体,发现了 3 个PnIA 活性突变体, 是 PnIA ( L5H),PnIA ( L5R,A10L),PnIA(L5R A10L D14R) 突变体,分别与AC- AChBP、Ls- AChBP、human α7 的亲和力都增加了 10 倍以上。

另外, 在已有的 α- 芋螺毒素与 Ac- AChBP 共结晶的基础上, 综合计算机模拟、 丙氨酸扫描、 电生理等技术可以揭示更多的 α- 芋螺毒素结构与功能的关系, 并发现和改造出更有效的 α- 芋螺毒素突变体。例如, Craik 等通过丙氨酸扫描、电生理等技术发现 5 个作用于 α9α10 nAChR α- 芋螺毒素 Vc1. 1 突变体,它们分别是(N9L), (N9G),(N9I), (S4R)及(S4K,N9A)(Fig. 5A)。他们以 α-芋螺毒素与 Ac- AChBP 共结晶为模板,通过计算机模拟技术, 推测出 α- 芋螺毒素 Vc1. 1 及其突变体结合部位是 α10( + ), α9( - ),即 α10 是主链( + ),α9 是副链( - )。Asn9 残基主要结合在 α9( - )的Gln34、 Arg57、 Ile59 和 Thr117 等组成的口袋中, N9L等突变可能有利于形成更多的疏水区域, 因此增加与 α9α10 nAChR 亲和力。Ser4 主要与 α9( - )的Asp169、 Asp166 和 Thr32 相互作用, S4R 突变形成更多的正电荷, 有利于跟 α9( - )的这3 个氨基残基结合(Fig. 5B)。

在计算机模拟的基础上,Craik 等又发现另外一个活性较强的α- 芋螺毒素Vc1. 1 ( N9W) 突变体,并环化改造 Vc1. 1 突变体, 以便于它们能应用在口服药物中。总之,α- 芋螺毒素与 Ac-AChBP 共结晶, 为人们开发药效更好的 α- 芋螺毒素提供基础。

问题与展望

芋螺毒素相对分子量较小, 易于合成和具有稳定二硫键结构, 而且其药效作用靶点较明确, 副作用较小,是较好的药物先导。存在的问题是:芋螺毒素品种多, 数量很大,从数量庞大的芋螺毒素中发现药效较好的毒素是很繁琐的工作。α- 芋螺毒素是研究较深入的芋螺毒素,α- 芋螺毒素与AChBPs 共结晶结构不仅揭示了 α- 芋螺毒素中的选择性氨基酸残基, 帮助人们剖析 nAChRs 的生理和病理功能, 而且有利于人们设计出较好的 α- 芋螺毒素用于相关疾病的治疗。

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【关键词】氨基酸 丙氨酸 标准品 ATCC 北京标准物质网 

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