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动物毒性效应

【来源/作者】北纳创联 【更新日期】2015-07-28

1.急性毒性

金属铝和铝化合物的急性毒性较低。无机铝盐对大鼠和小鼠的急性经口LD50值依铝化合物的溶解度和生物利用率不同而异,大鼠为162~750 mg/kg体重(以铝计,下同),小鼠则4为164~980 mg/kg体重。

2.亚急性及亚慢性毒性

持续给大鼠含有磷酸铝钠(288 mg铝/kg体重)或氢氧化铝(302 mg铝/kg体重)的饲料28 d,未发现与给药相关的毒性效应。每天经口给予比格犬碱性磷酸铝钠(80 mg铝/kg体重),26周后动物出现进食量下降,雄性动物伴有体重和睾丸重量降低及肝脏和肾脏组织病理学改变,其观察到效应的最低剂量(lowest obse,rved efleet level,LOEL)为75~80 mg铝kg体重。大鼠饮用含硝酸铝(104 mg铝/kg体重)的水28 d,脾和肝均出现轻微的组织病理学改变,其未观察到不良作用水平(No observed adverse effect  level,NOAEL)为52 mg铅/kg体重。有研究表明,给大鼠灌胃硫酸铝21 d,在17.2 mg铝/蚝体重的剂量水平即可引趁大鼠肝、组织的轻度组织病理学改变,其严重程度与染毒剂量水平呈正相关,且肾切除动物对铝的敏感性高于正常者。

3.生殖毒性

铝具有生殖毒性。研究表明,雄性小鼠交配前腹腔注射一定剂量的硝酸铝染毒四周以上.对睾丸有明显毒性,表现为睾丸及附睾的重量减轻、精于活力降低、数量减少、生殖能力下降,其NOAEL值为50 mg铝/kg体重。但当染毒途径改为灌胃时,则未观察到对雄性小鼠生殖能力的影响。以34 mg/kg体重(相当于6.4 mg铝/kg体重)氧化铝对雄兔每天灌胃持续16周,可引起雄兔睾丸重量及精液质量的下降。以75 mg铝/kg体重的碱性磷酸铝钠灌胃雄性比格犬26周,则出现睾丸重量下降和生殖上皮细胞的退化。铝对雌性动物生殖能力的影响研究较少。Agarwal等在雌性大鼠怀孕5~15 d,分别以0,5.25,50,250,500和1000mg/(kg体重·d)剂量的乳酸铝水溶液对其灌胃,结果显示,实验组大鼠除了暂时性发情周期改变外,未发现其生殖能力的异常。

4.发育毒性

铝对小鼠发育的影响包括胎鼠出生体重下降、生长迟缓、内脏和骨骼畸形、骨化程度降低、骨发育抑制及出生后生长发育抑制等。给小鼠及大鼠灌胃染毒高剂量的硝酸铝、氯化铝或乳酸铝后,均呈现一定的胚胎毒性。给出生后的家兔皮下注射乳酸铝盐,出现了骨形成抑制的现象,表明骨骼是铝发育毒性的一个重要靶器官。此外,铝还可抑制小鼠和大鼠的大脑发育。

Domingo等的研究表明,经口摄人铝对动物发育影响的严重程度与铝化合物的溶解性有关,铝化合物的溶解度大,生物利用率就高,毒性就大。如经口灌胃硝酸铝对大鼠胚胎毒性的LOAEL为13 mg铝/kg体重,但大鼠经饲料暴露氯化铝和乳酸铝的NOAEL却为100mg铝/kg体重。还有研究表明,给大鼠灌胃264 mg铝/kg体重的氯化铝溶液并未观察到有胚胎毒性。对怀孕小鼠在怀孕6~15 d灌胃染毒300 mg/kg的氢氧化铝(以铝计),也未观察到对胚胎/胎儿及母体的毒性。

5.神经毒性与神经发育毒性

神经系统是铝作用的主要靶器官,动物实验结果表明,随着铝摄人量的增加,铝在大鼠海马中的富集增加而铁、锌含量下降,由此导致运动行为和短期记忆能力下降。高剂量铝可抑制大脑神经细胞的分化及功能.并呈现出剂量一反应关系,其机制可能是抑制神经细胞抗氧化能力,并产生脂质过氧化反应而导致细胞各种膜结构的损害。赵长安等研究发现,长期低剂量给予铝可导致大鼠端脑皮质和海马神经细胞损伤,端脑皮质雌激素受体亚型表达量异常,血液雌激素水平降低等,这些变化与阿尔茨海默病变化类似。

将体外培养的大鼠全胚胎暴露于Al2(NO3)3,结果发现,Al3+可显著抑制胚胎的生长发育和器官形成,导致胚胎发育畸形,主要表现为神经管缺陷、脑发育不良和体曲异常。AlCl3可经胎盘或乳汁进入胎鼠或乳鼠脑内而改变鼠脑内一氧化氮合酶(nNOS)的表达,并通过干扰Glu—NO—cGMP信号通路影响学习记忆、运动能力等神经行为。

6.遗传毒性

铝可与DNA形成复合物,并与DNA及染色体蛋白发生交联作用。Wedrychowski等的研究发现,腹水肝肿瘤细胞在体外暴露于铝时,可发生铝与细胞质蛋白及DNA的交联作用。DNA交联可影响DNA的构象及复制,从而增加染色体断裂和畸变的可能性。Manna等以一定剂量的AlCl3作用于小鼠骨髓细胞,发现染色单体断裂(包括裂隙、断裂、异位和成环)显著增加。Roy等发现,大鼠长期接触Al2(SO4)3或KAl(SO4)2可使骨髓细胞染色体畸变率增加。铝化合物还可引起大鼠、小鼠和仓鼠腹腔细胞及人类白细胞的染色体畸变。Arlik等人发现,铝在pH>6的环境里对DNA双螺旋结构具有稳定作用,但在低pH环境中铝却能降低DNA的稳定性。此外,体内外试验均发现,铝可特异性抑制ADP一核糖基化的作用,而ADP一核糖基化是DNA修复的一个重要环节。目前尚未在Ames实验中发现铝及其盐类具有致突变作用。

7.致癌性

腹腔及静脉注射方式长期给小鼠、兔和豚鼠染毒铝粉、AI(OH)3、Al 2 O3、AlPO4,均未发现这些物质对动物的潜在致癌性,因此目前尚无动物实验证据表明铝具有致癌性。

8.其他毒性

骨骼是机体铝蓄积的主要部位。铝蓄积于骨骼一方面可对骨骼产生毒性作用.另一方面骨骼可作为铝的蓄积库。骨骼中过量蓄积的铝可引发“铝骨病”,“铝骨病”的特点为骨软化、对维生素D的敏感性下降、骨吸收细胞减少、未矿化骨体积增加等,并随着骨组织的代谢铝可长时间持续释放人血液中。铝主要沉积在,骨骼钙化骨的边缘(即矿化骨、未矿化骨交界面)而引起骨软化。骨软化组织学改变的严重程度与铝在钙化骨边缘的沉积程度相关。体外研究发现,铝可通过直接干扰小鼠骨细胞的代谢及对甲状旁腺激素和1,25(OH)2 D 3的反应而影响骨骼的重建,并抑制骨胶原的形成及骨细胞的增殖。Bushinsky等人在新生鸡胚成骨细胞中加入10-7 mol/L的铝作用24 h,结果发现铝可进入骨细胞中而影响钙的转运。还有研究表明,大鼠、狗、猪通过腹腔或静脉注射一定剂量的铝及其不同化合物,结果出现骨形成和类骨质成熟的抑制,并引起骨基质的减少。其中狗和猪等大型动物的软骨症表现与人类极其相近。

来源:北京标准物质网www.biaowu.com


【关键词】金属铝 

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